Fosu-Mensah begon in de F-jeugd bij AVV Zeeburgia en doorliep de jeugdopleiding van Ajax. Door zijn goede spel tijdens de Future Cup,[1] een door Ajax georganiseerd jeugdtoernooi, overtuigde hij Manchester United om hem in de zomer van 2014 aan te trekken.
Op 28 februari 2016 maakte Fosu-Mensah zijn officiële debuut in het eerste van Manchester United. Trainer Louis van Gaal bracht hem tijdens een competitiewedstrijd tegen Arsenal op Old Trafford (3–2) in de vijfenvijftigste minuut in voor linksback Marcos Rojo.[2] Fosu-Mensah kreeg in de daaropvolgende thuiswedstrijd tegen Watford (1–0) op 2 maart 2016 als centrale verdediger zijn eerste basisplaats.[3]
Manchester United verhuurde Fosu-Mensah in augustus 2017 voor een jaar aan Crystal Palace, waar Frank de Boer op dat moment net was aangesteld als trainer. Hij bracht het seizoen 2018/19 vervolgens op huurbasis door bij Fulham.
Aan het begin van seizoen 2019/20 keerde hij terug naar Manchester United. De eerste helft van het seizoen kwam hij niet in actie door een knieoperatie in april.
Met het Nederlands voetbalelftal onder 17 nam hij deel aan het Europees kampioenschap voetbal onder 17 - 2015. Bondscoach Danny Blind nam hem in mei 2016 voor het eerst op in de voorlopige selectie voor het Nederlands elftal. Fosu-Mensah had op dat moment zeven officiële wedstrijden voor Manchester United gespeeld. Fosu-Mensah maakte op 31 augustus 2017 zijn interlanddebuut. Hij was basisspeler in een met 4–0 verloren WK-kwalificatiewedstrijd uit tegen Frankrijk.