Gebruiker:Phacelias/Reeline

Reeline
Identificatie
Symbolen	RELN ; RL
PDB-codes	2ddu
Externe identificaties
UniProt	P78509
OMIM	600514
Entrez	5649
RefSeq	NM_005045
Genoomgegevens
Locus	Chr. 7 q22
Portaal	Biologie

Reeline is een eiwit dat behoort tot de glycoproteïnen. Het wordt voornamelijk afgescheiden in de hersenen van gewervelden en zorgt daar gedurende de embryonale ontwikkeling van zoogdieren voor een correcte migratie van de gliacellen en vervolgens ook van de neuronen naar de verschillende lagen in de hersenen, ofwel de neocortex. Wanneer het gen voor reeline of dat van zijn receptoren muteert of sterk wordt gemethyleerd, waardoor de expressie van reeline of haar receptoren aanzienlijk daalt, verloopt de migratie en differentiatie van de neuronen niet goed en doen zich afwijkingen voor in de ontwikkeling van de hersenschors. Als gevolg daarvan worden de lagen in de hersenschors in de verkeerde volgorde op elkaar gestapeld en hebben ze niet de correcte structuur.

De naam reeline is afgeleid van het Engelse werkwoord to reel, wat 'wankelen' betekent en verwijst naar de gevolgen van mutatie van het RELN-gen bij muizen die hierdoor waggelend gaan lopen. Bij de mens is reeline van belang gebleken voor de migratie van neuronen in de zich ontwikkelende hersenen, maar ook in de volwassene is het eiwit van belang in de groei, rijping en synaptische activiteit in de hersenen. Verminderde expressie van reeline met afwijkende structuren tot gevolg, hebben bij mensen zeer ernstige gevolgen voor de mentale gezondheid wat zich kan uiten in bipolaire stoornissen, schizofrenie, lissencefalie, depressies, autisme en de ziekte van Alzheimer.^[1]

Rol[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline wordt afgescheiden door speciale zenuwcellen, de Cajal-Retziuscellen in de zich ontwikkelende hersenschors.^[2] Het eiwit reeline moet worden afgegeven in de extracellulaire matrix, het netwerk van verschillende eiwitten dat tussen de cellen is gelegen. Hier vervult reeline haar biologische rol en functie als het enzym serineprotease, dat als zodanig de interacties tussen de verschillende cellen beïnvloedt.^[3] Reeline bindt een receptor en oefent zo haar functie uit, maar ook de splitsing ervan in kleinere fragmenten reguleren aspecten van het signaal. Reeline kan aantrekkingskracht uitoefenen op migrerende cellen of het zou juist een soort 'loslaten en stop'-signaal kunnen zijn voor cellen die aan het eind van hun migratie gekomen zijn.^[4]

Gedurende de embryonale ontwikkeling van zoogdieren, reptielen en vogels speelt reeline een belangrijke rol in de variatie van signaalsterkte tussen de zenuwcellen, de synaptische plasticiteit, en in de groei van dentrieten en kleine stekeltjes op de vertakkingen van zenuwcellen, de dendritische spines. Beide processen zijn belangrijk voor de vorming van signalen tussen tussen neuronen en hebben dan ook een belangrijke rol in het vermogen tot leren en het geheugen.^[5]^[6] Het eiwit blijft dan ook van belang na de ontwikkeling van het embryo en kan dus ook gevonden worden in de hersenen van de volwassen mens. Het bevindt zich ook in de lever en het oog.^[7]

Ontdekking[bewerken | brontekst bewerken]

Video: de reelermouse werd voor het eerst beschreven in 1951 door D.S.Falconer. Later bleek dat wat deze muizen mankeerde was dat ze een bepaald eiwit niet aanmaakten wat vervolgens reeline genoemd werd.

Experimenten met muizen[bewerken | brontekst bewerken]

De ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel op moleculair niveau wordt bestudeerd aan de hand van mutaties bij muizen. In 1951 ontdekte Douglas Scott Falconer dat een groep muizen die werd gehouden door Charlotte Auerbach een abnormaal wankelende manier van lopen vertoonde. Dit bleek het gevolg van een verstoorde ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Deze zogeheten reelermouse vertoonde de afwijking als gevolg van een mutatie van het RELN-gen. Deze mutatie was homozygoot, dat wil zeggen dat beide kopieën, ofwel allelen van het gen de mutatie droegen. Deze muizen hadden geen expressie van wat later reeline genoemd werd, naar het fenotype en het gedrag van deze muizen die 'wankelden'.^[8]

Nieuw histopathologisch onderzoek in de jaren '60 met de reelermouse wees uit dat de kleine hersenen bij dit soort muizen veel kleiner waren dan gewoonlijk, terwijl bovendien op verschillende plekken in het brein de laminaire organisatie anders was. In de jaren '70 werd ook ontdekt dat in een deel van de neocortex van deze muizen de rangschikking van de diverse celtypen en weefsels anders was dan gewoonlijk; in grote lijnen was de volgorde van cellagen omgekeerd, terwijl anderzijds de celdifferentiatie normaal leek te verlopen. Op grond hiervan verschoof de aandacht naar de specifieke fysieke eigenschappen van de zogeheten reeler-mutant.^[9]

Muizen met een heterozygote mutatie van het RELN-gen daarentegen (die een mutatie in slechts één van de twee allelen bezitten) vertonen weinig neuroanatomische afwijkingen ten opzichte van muizen met een homozygote mutatie van dit gen. De hoeveelheid reeline in deze muizen is gehalveerd aangezien het om heterozygote mutaties gaat waarbij slechts een van de twee allelen gemuteerd en dus niet werkzaam is. Om die reden zijn ze interessant als model bij het onderzoek naar psychosen; bij post-mortem onderzoek op psychotische patiënten bleek namelijk dat er in de hersenen sprake was van een downregulatie van het gen van 50%.^[10]

Identificatie van het reeline-gen[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline werd in 1995 ontdekt in twee muizenstammen, waarvan één spontaan ontstaan was en de ander transgeen was verkregen. De spontane reeler-mutant was al langer bekend en bewoog zich zoals al bekend met de wankelende gang. Dankzij de transgene muizen kon het gen gekloond worden en men vond daarmee in de spontane mutant een grote deletie die verklaarde waarom er geen transcriptie van het gen plaatsvond. De reeler mutant is daarna ook ontdekt in verschillende rattenstammen en uiteindelijk is het reeline-gen ook in de mens ontdekt en gekloond.^[11]

De volgende stap was het leggen van allerlei verbanden tussen de afwezigheid van transcriptie van reeline en allerlei complexe aandoeningen, zoals autisme en de ziekte van Alzheimer. In de eerste jaren van de 21e eeuw werd er steeds meer bekend over de structuur en functie van het eiwit.

Structuur[bewerken | brontekst bewerken]

Kristallografische structuur van reeline. Bron: Yasui et al., 2007.^[12]

Reeline wordt gecodeerd door het RELN-gen, waarvan in 1994 werd vastgesteld dat het bij de mens op het chromosoom 7 locus 7q22 ligt.^[13] Het eiwit bestaat uit een keten van 3461 aminozuren met een moleculaire massa van 388 kDa. Deze keten bestaat in zijn primaire structuur uit twaalf blokken aminozuren. Het eerste blok is een signaalpeptide, aangegeven met 'S'. Het volgende blok, aangegeven met 'SP' is vergelijkbaar met spondin 1-proteïne, een eiwit dat is betrokken bij het leiden van axons. De structuur van het derde blok, hiernaast aangegeven in rood, met 'H', is specifiek van reeline.

Het grootste stuk bestaat uit een herhaling van 8 ketens, de zogeheten reelin repeats ('reelineherhalingen'), die hier in geel aangegeven zijn. In hun midden hebben deze herhaalde ketens een klein peptidehormoon, aangegeven met een blauwe lijn, waardoor elke herhaalde keten uit twee subketens A en B bestaat. Ondanks deze onderbreking maken de subdomeinen rechtstreeks contact met elkaar, waardoor ze als geheel een compacte structuur vormen.^[14]

Het laatste gedeelte omvat een zeer kort en basisch C-terminaal gebied (CTR), in het schema weergegeven met '+'. Bij bijna alle onderzochte gewervelde dieren (behalve vissen) kwam alleen dit laatste deel van de aminozuurketen voor 100% overeen, waarmee dit dus het meest conservatieve deel van reeline is.

Het RELN-gen, is in veel gewervelde soorten geconserveerd, waaronder de mens. De aminozuur- en nucleotidesequenties van muis en mens zijn respectievelijk 94,2% en 87,2% identiek.^[15]^[4]

Expressie[bewerken | brontekst bewerken]

Cajal-Retziuscellen zoals getekend door Cajal in 1891. De ontwikkeling van het moderne brein wordt gekenmerkt door de vorming van een afzonderlijke laag cellen waarin expressie van reeline plaatsvindt.

Cajal-Retziuscellen, zenuwcellen met lange horizontale axonen, scheiden reeline af in combinatie met het eiwitproduct van het zogeheten HAR1(Human accelerated regions)-gen. Dit laatste gen heeft bij de mens een zeer sterke evolutionaire verandering doorlopen ten opzichte van de chimpansee. Dit gen wordt bij menselijke embryo's tussen de 7e en de 19e week van zwangerschap afgeschreven in de zich ontwikkelende neocortex. Reeline en HAR1 samen dragen bij aan de vorming van de typische zes-lagen structuur van de neocortex.^[17]

Belangrijke expressiegebieden[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline wordt niet uitgescheiden via de synaptische blaasjes zoals in het geval van neurotransmitters, maar verlaat de cel met exocytose door de blaasjes van het golgi-apparaat. De snelheid waarmee het eiwit vrijkomt is dus niet afhankelijk van depolarisatie, maar wordt uitsluitend bepaald door de snelheid waarmee de synthese plaatsvindt.^[18] Dit geldt ook voor de afscheiding van andere eiwitten in de extracellulaire matrix.

Aan het begin van de ontwikkeling van de hersenen wordt reeline het eerst aangetroffen in de uitwendige granulaire laag en in delen van het tectum (mesencephalon), de hypothalamus en in de wervelkolom. Vervolgens vindt migratie naar de inwendige lagen plaats. Onderzoek bij de mens van embryo's en pasgeborenen toonde aan dat de cellen waarin expressie van reeline plaatsvindt voor en kort na de geboorte vooral aangetroffen worden in de marginale zone van de hersenschors en de tijdelijk aanwezige subpiale granulaire laag (SGL). Na 11 weken zwangerschap bleek in de marginale zone een laag reeline-positieve mono- of bipolaire horizontale Cajal-Retziuscellen aanwezig te zijn. Na de 14e week vormde zich in de SGL een tweede laag reeline-positieve cellen.^[19] Reeline wordt in de prenatale fase afgescheiden door de in de cortex en de hippocampus aanwezige Cajal-, Retzius- en Cajal-Retziuscellen. Deze laatste verdwijnen bijna en sterven grotendeels af na 27 weken, nadat de cortex gevormd is.^[2]

Bij gewervelden werd in de telencephalon reeline aangetroffen. Het expressiepatroon blijkt te variëren bij verschillende diersoorten; bij zebravissen bijvoorbeeld – die geen Cajal-Retziuscellen hebben – werd het eiwit door zenuwcellen in het hele dorsale gedeelte van het pallium geëxprimeerd.^[20] Ook in de hersenschors van schubreptielen bleek de verdeling van de gebieden met reeline-expressie weer anders.^[21] In de cortex en hippocampus van volwassen ratten vindt de expressie hoofdzakelijk plaats in zenuwcellen, waar synthese van gamma-aminoboterzuur (GABA) plaatsvindt en door de weinige overgebleven Cajal-Retziuscellen.^[22]

Behalve in de hersenen wordt reeline ook aangetroffen in het bloed (met name bij volwassen organismen), in een deel van de pars intermedia in de hypofyse en in de bijnieren. De voornaamste bron van reeline buiten de hersenen zijn de zogenaamde stercellen van de lever.^[23] De concentratie van reeline in de lever is verhoogd bij een leverbeschadiging en keert na genezing terug tot normaal niveau. Ook in de ogen wordt reeline afgescheiden, in het netvlies en het hoornvlies. Uit proeven met muizen blijkt dat de meeste expressie ervan plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van het netvlies; net als in de lever neemt de expressie ook hier toe na verwondingen. Ten slotte wordt het eiwit ook nog afgescheiden door de odontoblasten aan de randen van het tandpulpa; zowel gedurende het hele proces van tandontwikkeling als in volwassen tanden wordt op deze plekken reeline aangetroffen.^[24]

De moederlijke zorg (licking and grooming; LG) bleek bij jonge ratten van invloed te zijn op de dendritische structuur en functie van neuronen van bepaalde hersengebieden en ook op de expressie van allerlei genen in deze gebieden, waaronder het reeline-gen. Het feit dat dit effect zowel kan worden gestimuleerd als afgeremd, wijst erop dat het ook nog omkeerbaar is nadat de ratten eenmaal geboren zijn.^[25]^[26]

Bij ratten neemt als gevolg van demethylering van het RELN-gen, de expressie van reeline in de hippocampus sterk toe wanneer er iets in het geheugen moet worden opgeslagen, bijvoorbeeld bij angst.^[27] Bij de mens wordt de expressie van reeline na de puberteit onderdrukt door methylering van het RELN-gen.

Mechanisme[bewerken | brontekst bewerken]

Receptoren[bewerken | brontekst bewerken]

In 1998 werden de twee receptoren van reeline ontdekt: de lipoproteïne-receptoren ApoER2 en VLDLR. Nader onderzoek wees uit dat de hersenschorslagen van zogeheten double knockout-muizen - die beide receptoren ApoEr2 en VLDLR misten - dezelfde gebreken vertoonden als die welke bij reelermuizen werden aangetroffen. Zo werd duidelijk dat deze receptoren, die zich aan het oppervlak van de cel bevinden, een belangrijke rol spelen bij de signaaltransductie in de cellen als gevolg van binding met reeline.^[29] Na binding met reeline gaan deze receptoren ook een binding aan met de intracellulaire adapter DAB1 die vervolgens gefosforileerd wordt.^[30] Reelinemoleculen vormen een eiwitcomplex, het zogeheten disulfide gebonden homodimeer. Wanneer deze homodimeer niet wordt gevormd, is een goede tyrosinefosforylering van DAB1, welke nodig is voor transductie van het reelinesignaal, in vitro niet mogelijk.^[31]^[32]

Reeline kan op twee plekken worden gesplitst zonder dat dit leidt tot een verminderde eiwitactiviteit. De centrale fragmenten kunnen zich toch binden aan de lipoproteïnereceptoren, waar ze fosforylering van het DAB1-gen in de zich ontwikkelende zenuwcellen op gang brengen en zo de rol van reeline in de zich ontwikkelende hersenschors voortzetten.^[33]

Andere interacties[bewerken | brontekst bewerken]

Reeline heeft behalve met zijn receptoren en DAB-1 vele interacties met andere proteïnen. Bijvoorbeeld met integrinen die zich tijdens de vorming van de hersenschors binden aan de N-terminus van reeline, waardoor de neurale migratie wordt geremd.^[34]

Reeline is een serineprotease en kan daarmee bepaalde peptideverbindingen verbreken. Hierdoor kunnen met name het verloop van de neuronale migratie en de adhesie van cellen aan fibronectine worden beïnvloed.^[3]

Signaaltransductie[bewerken | brontekst bewerken]

De functie van reeline is afhankelijk van waar en wanneer in het lichaam de expressie ervan plaatsheeft. De manier waarop het centrale fragment of het volledige eiwit reeline door embryonale zenuwcellen wordt verwerkt is bepalend voor een goed verloop van de signalering en de ontwikkeling van de hersenschors.^[35]

Het centrale fragment van reeline is noodzakelijk en voldoende om de functies van reeline uit te voeren. Het is net zo efficiënt als reeline van volledige lengte bij het binden aan zijn twee receptoren VLDLR en ApoER2 en bij het induceren van Dab1-fosforylering. De proteolyse ofwel de splitsing van reeline blokkeert dus niet de functie ervan. Zowel de fragmenten als het hele reeline-eiwit worden na binding met de receptoren geïnternaliseerd en afgebroken. Wordt de splitsing van reeline geblokkeerd, dan wordt de interne adapter Dab 1 niet gefosforyleerd waardoor er een afwijking ontstaat in de corticale plaat. Het is mogelijk dat de uiteinden van het reeline-eiwit in de extracellulaire matrix blijven zitten en dat het proces van splitsen van reeline nodig is om het middelste fragment de receptoren van reeline te laten bereiken.^[4]

De signaleringsroute van reeline omvat de specifieke VLDLR en ApoER2-receptoren, de intracellulaire adapter Dab1 en de twee tyrosine kinasen Src en Fyn. Reeline bindt de twee receptoren die internaliseren en clusteren tot dimeren of multimeren. Dit brengt de fosforylering van Dab1 door Src en Fyn teweeg. Het gefosforyleerde Dab 1 induceert signaaltransductie met verschillende uitkomsten. De daaropvolgende ubiquitinatie van Dab 1 heeft een negatieve regulatie tot gevolg door afbraak van dit eiwit.^[4]

Zenuwstelsel[bewerken | brontekst bewerken]

Embryonale ontwikkeling[bewerken | brontekst bewerken]

Gedurende de embryonale fase speelt reeline een belangrijke rol bij de vorming van het centraal zenuwstelsel en stuurt daar de neuronale migratie aan. Bij de ontwikkeling van de hersenschors bij zoogdieren speelt reeline een zeer belangrijke rol in de allereerste fase waarin de zogeheten "preplaat" wordt opgesplitst in een oppervlakkige marginale zone en een tijdelijke subplaat. Tussen deze twee lagen bewegen de neuronen zich volgens het "inside out"-principe waarbij pas gevormde zenuwcellen naar de bovenliggende lagen migreren.^[36] Dit is kenmerkend voor de hersenen van zoogdieren; in de zich ontwikkelende hersenschors van reptielen migreren de zenuwcellen net in de omgekeerde richting.^[37] Reeline blijkt een sturende rol te hebben in de tangentiële migratie van zowel de interneuronen naar de corticale plaat als die van de pioniersneuronen naar de marginale zone.^[38] Een reelinetekort heeft bij zoogdieren dan ook tot gevolg dat de uiteindelijke volgorde van de hersenschorslagen min of meer wordt omgedraaid en hetzelfde is als in reptielen.^[37]

Over de precieze manier waarop reeline de tangentiële migratie en daarmee de uiteindelijke volgorde van de hersenschorslagen beïnvloedt bestaat echter nog geen overeenstemming. De oudste hypothese is dat het eiwit een stopsignaal afgeeft aan de migrerende cellen. Dit lijkt te worden bevestigd door het feit dat reeline dissociatie in gang kan zetten, waarbij de migrerende zenuwcellen van hun "leidende" gliacellen worden losgemaakt om als individuele cellen verder te gaan. Daarnaast speelt het eiwit een rol bij de handhaving van de compacte laag granulecellen in de hippocampus. Reeline-rijke gebieden worden gemeden door migrerende neuroblasten, wat erop wijst dat reeline celafstotend werkt.^[39]

Volwassenheid[bewerken | brontekst bewerken]

Tijdens de volwassenheid stimuleert reeline de ontwikkeling van dendrieten^[5]^[6] en blijft het een belangrijke rol spelen nadat de hersenen eenmaal zijn volgroeid; zo regelt het daar bijvoorbeeld de synaptische plasticiteit.^[40] Het regelt ook de voortgezette migratie van nieuwe neuroblasten vanaf plekken waar tijdens de volwassenheid neurogenese plaatsvindt en blijft een belangrijke rol spelen in de twee meest actieve gebieden waar de neurogenese plaatsvindt: de subventriculaire zone en de gyrus dentatus. In de volgroeide gyrus dentatus fungeert reeline als sturingsmechanisme voor nieuwe neuronen die vanuit de subgranulaire zone in de laag granulecellen belanden.^[41] In de volwassen hersenen draagt reeline voornamelijk bij aan het reguleren van de hoeveelheid afgescheiden corticale piramidecellen, de vertakking van dendrieten en de langetermijnpotentiëring.^[40] Bij sommige diersoorten migreren de neuroblasten eerst in ketens vanuit de subventriculaire zone als onderdeel van de rostrale migratoire stroom naar de bulbus olfactorius, waar ze vervolgens door reeline worden gedissocieerd om uiteindelijk als individuele cellen verder te gaan. De migratie van deze individuele cellen verandert daarbij van tangentieel in radiair, terwijl de cellen de radiaire gliavezels gebruiken als "gids".

De beide receptoren ApoER2 en VLDLR en hun intracellulaire adapter DAB1 stimuleren in de muis de postnatale neuronale migratie zonder dat er reeline aan te pas komt en onder invloed van het eiwit trombospondine-1.^[42]^[43]

Reeline stimuleert de differentiatie van progenitorcellen naar radiaire gliacellen en beïnvloedt de vezeloriëntatie hiervan. Hierdoor worden migrerende neuroblasten aangestuurd.^[44] Dankzij deze oriëntatie worden onder meer de laag-specifieke verbindingen tussen de hippocampus en de entorinale schors door reeline geregeld.^[45]

Rol in evolutie van de hersenen[bewerken | brontekst bewerken]

Een belangrijk verschil tussen zoogdieren en sauropsida, waaronder vogels, is de ontwikkeling bij de zoogdieren van de Cajal-Retzius cellen. Deze cellen zijn een speciaal soort neuronen die worden gegenereerd in de ventriculaire zone die gelegen is op de grens tussen het dorsale en ventrale telencephalon, en ook op de rand van de zich ontwikkelende cortex. Cajal-Retzius cellen zijn de belangrijkste bron van reeline. Gedurende de embryonale ontwikkeling migreren deze cellen van hun plaats van herkomst naar de marginale zone en door het afscheiden van reeline controleren ze de radiale migratie en laminaire positionering van piramidale neuronen van de corticale plaat. De vermeerderde expressie van het reeline-gen en Dab1 in de marginale zone in combinatie met de interactie van reeline met DAB1 heeft vermoedelijk een zeer belangrijke rol gespeeld bij de ontwikkeling van de meerlagige hersenschors bij moderne zoogdieren. Bij de lagere amniota bestaat de hersenschors slechts uit één enkele laag.^[46] De reeler-mutant laat een omgekeerde gelaagdheid van de cortex zien, wat de belangrijke rol van reeline aantoont in de juiste ontwikkeling van de cortex.

Sauropsida zoals schildpadden, krokodillen, hagedissen en vogels bezitten tijdens de ontwikkeling van de cortex inderdaad schaarse cellen die reeline tot expressie brengen in het telencephalon. Deze lagere expressie van reeline is blijkbaar het gevolg van het ontbreken van Cajal-Retzius cellen in de ventriculaire zone. Er is met experimentele manipulatie aangetoond dat de toename van cellen die reeline tot expressie brengen in de dorsale cortex van vogels, de patronen van neuronale migratie wijzigen, wat suggereert dat de toename van reeline-signalering een sleutelstap was in de evolutie van de neocortex van zoogdieren.^[47] Aangezien in de menselijke hersenen de Cajal-Retzius cellen een zeer uitgebreid netwerk van axonen vormen, is de expressie van reeline hier op zijn hoogst.^[48]^[49]

In 2007 werd ontdekt dat een bepaalde variant van het gen DAB1 alleen bij de Chinese bevolking voorkomt, een aanwijzing dat het reactiepad van reeline nog steeds muteert.^[50]^[51]

Mogelijke rol bij aandoeningen[bewerken | brontekst bewerken]

Zoals eerder aangegeven, heeft het verminderde afscheiden van reeline negatieve gevolgen voor de ontwikkeling van de hersenen, maar ook voor het functioneren van het zenuwstelsel bij volwassenen. Wanneer zich een mutatie van het reeline-gen voorgedaan heeft op het chromosoom 7 waardoor er geen of minder transcriptie plaatsvindt en geen of nauwelijks mRNA gevormd wordt, ontbreekt het eiwit reeline gedeeltelijk of helemaal. De expressie van het reeline-gen kan ook onderdrukt worden door bijvoorbeeld methylering van het gen, waardoor enzymen en andere eiwitten geen toegang meer hebben tot het gen of de bijbehorende promotor. Omdat er dan geen of nauwelijks transcriptie plaatsvindt is de hoeveelheid reeline verminderd. Daarnaast zijn er verschillende andere mechanismen waardoor expressie van reeline veranderd kan worden.

Mutatie[bewerken | brontekst bewerken]

Lissencefalie: Wanneer beide allelen van RELN gemuteerd zijn, is reeline totaal afwezig. In dat geval kan zich lissencefalie voordoen, een aandoening waarbij de kleine hersenen onderontwikkeld zijn, ook bekend als het Norman-Robertssyndrome. Mensen met dit syndroom hebben een ontwikkelingsachterstand, verminderde spierspanning, evenwichts- en coördinatiestoornissen en epileptische insulten. Hieruit blijkt dat reeline cruciaal is voor de normale ontwikkeling van de hersenen.^[52]^[53]

Schizofrenie: Mutatie van het gen reeline kan schizofrenie tot gevolg hebben. Het reeline-gen kan een enkel-nucleotide polymorfisme bevatten, waarbij slechts een nucleotide gemuteerd is. Bij mensen met een dergelijke mutatie hebben vrouwen 1,4 keer zoveel kans op schizofrenie.^[54]

Autisme is een pervasieve ontwikkelingsstoornis die zowel genetisch als door de omgeving kan worden veroorzaakt. Op genetisch vlak kan autisme gelinkt worden aan een aantal defecten van het chromosoom 7. Het reeline-gen bevindt zich eveneens op dit chromosoom. Over de rol van reeline bij autisme is echter nog weinig duidelijk. In de post-mortem onderzochte hersenen van mensen met autisme zijn verminderde hoeveelheden reeline aangetroffen. Onderzoek naar het veronderstelde verband tussen reeline en autisme heeft echter alleen tegenstrijdige resultaten opgeleverd.^[55]

Otosclerose: Een aandoening met een abnormale groei van een botje in het oor die doofheid tot gevolg heeft. Volgens een genoombrede associatie-studie met 550.0000 enkel-nucleotide polymorfismen speelt mutatie van het reeline-gen een rol bij otosclerose.^[56] Dit wordt echter door andere studies in twijfel getrokken, maar uiteindelijk gedeeltelijk bevestigd.^[57]^[58]

Methylering[bewerken | brontekst bewerken]

Schizofrenie: bij schizofrenie is het gen voor reeline, RELN, een bijzonder goede indicator voor de diagnose van deze mentale ziekte. Onderdrukking van RELN-expressie kan de dendritische proliferatie beperken, de neurogenese negatief beïnvloeden en kan leiden tot verkeerd aangelegde neuronale circuits. Verhoogde methylering van het RELN-gen bij patiënten met de diagnose schizofrenie veroorzaakt een belangrijke afname van de expressie van reeline. Met registratie van de mate van methylering kan het beloop van schizofrenie worden gevolgd.^[59]

Een andere mogelijke oorzaak van de verminderde hoeveelheden mRNA en reeline bij schizofrenie is eveneens epigenetische hypermethylering maar dan van de reeline-gen promotor.^[60] Deze bevindingen komen overeen met observaties uit de jaren '60, waaruit bleek dat het toedienen van methionine, dat bijdraagt aan de methylering van het DNA, bij schizofreniepatiënten in 60 tot 70% van de gevallen leidde tot een ernstige verergering van de symptomen van deze aandoening.^[61]^[62]^[63]^[64] Remmers van methylering en remmers van de histone deacetylase (zoals valproïnezuur), die er normaal voor zorgt dat de histonen het DNA strakker omwikkelen, maken het RELN-gen toegankelijk voor RNA-polymerase en verhogen zo de hoeveelheid reeline-mRNA.^[65]^[66]^[67]

Bipolaire stoornis: In het geval van bipolaire stoornis is de hoeveelheid reeline en GAD67, een neurotransmitter, in de basale ganglia op normaal niveau, terwijl er in de prefrontale cortex sprake is van dezelfde afwijkingen als bij schizofreniepatiënten.^[59]

Temporalekwabepilepsie: Een verstoring van de neuronale migratie als gevolg van een verminderde expressie van reeline in het weefsel van de hippocampus heeft bij een deel van de patiënten rechtstreeks verband met de migratie van korrelcellen, en daarmee met epilepsie aan de temporale kwab.^[68] Ook daar speelt verhoogde hypermethylering van de reeline-promotor een rol.^[69]^[70]^[71]

Kanker: Bij tumoren verandert vaak het patroon van DNA-methylering. Hierdoor wordt ook het RELN-gen mogelijk beïnvloed. Volgens een studie wordt bij alvleesklierkanker de expressie van reeline onderdrukt, waardoor ook de signaaltransductie van het eiwit verstoord raakt. Bij kankercellen die het eiwit nog wel exprimeerden leidde het onderdrukken van deze expressie tot een toegenomen metastase. Bij prostaatkanker is de expressie van reeline daarentegen juist aan de hoge kant, en hangt rechtstreeks samen met een hoge Gleasonscore, wat duidt op een agressieve vorm van kanker.^[52] De expressie van reeline in de borst geeft een verhoogde overlevingskans bij borstkanker. Deze wordt gedeeltelijk gecontroleerd door methylering van de promotor. Reelin is daarom in de borst een mogelijk tumorsuppressorgen tegen borstkanker.^[72]

Andere oorzaken[bewerken | brontekst bewerken]

Depressie. Een verminderde hippocampale plasticiteit kan depressies in de hand werken en kan het gevolg zijn van een verminderde reeline-expressie. Dit zou tevens verband kunnen houden met de veronderstelde rol van corticosteroïden bij depressies.^[73]

Ziekte van Alzheimer: De ziekte van Alzheimer gaat gepaard met een veranderd patroon van zowel de reeline-expressie als de glycosylering ervan. De in de cortex van onderzochte alzheimerpatiënten aangetroffen hoeveelheid reeline was 40% hoger dan gebruikelijk, terwijl de hoeveelheid eiwit in het cerebellum hetzelfde was als bij mensen zonder Alzheimer.^[74] Het aantal Cajal-Retziuscellen in de eerste corticale laag dat reeline aanmaakt is daarentegen abnormaal laag bij Alzheimer-patiënten, waardoor de synaptogenese negatief wordt beïnvloed.^[75]^[76]

Intracellulair amyloïde β (Aβ) in niet-gefibrilleerde globulaire vorm heeft een belangrijke rol bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. De glycoproteïne reeline en het intracellulair amyloïde β (Aβ) gaan een directe eiwit-eiwit-interactie aan. Dit suggereert dat reeline kan functioneren als een afvoer voor intracellulair Aβ. Is het Aβ-reeline-complex fysiologisch inert, dan zou dit betekenen dat de neuronen van de entorinale schors met een hoog reeline-niveau beschermd zouden zijn tegen de schadelijke effecten van een verhoogde intracellulaire Aβ-expressie. Dit komt echter niet overeen met de observatie dat deze neuronen de eerste zijn die sterven wanneer het fenotype Alzheimer zich voordoet.^[77]

Een tweede paradox betreft de fosforylering van het tau-eiwit. Excessieve fosforylering van tau leidt tot onoplosbare p-tau-aggregaten. De binding van reeline met Aβ vermindert het vermogen van reeline om de fosforylering van tau te induceren. Dit suggereert dat een hoge intracellulaire hoeveelheid reeline zou helpen tegen de vorming van tau-aggregaten. Dit komt echter niet overeen met de observatie dat entorinale schors-neuronen, die gekenmerkt worden door een hoog gehalte aan reeline, doorgaans de eerste zijn die deze aggregaten vormen bij de ziekte van Alzheimer.^[77]

Reeline en psychofarmaca[bewerken | brontekst bewerken]

Uit post-mortem onderzoeken is gebleken dat reeline bij een groot aantal afwijkingen aan de hersenen is betrokken, waarmee het mogelijk een rol heeft als psychofarmaceutisch geneesmiddel.

Van valproïnezuur, dat een inhibitor is van histone deacetylase, wordt gedacht dat het een positieve werking heeft wanneer het wordt ingenomen in combinatie met antipsychotica. Uit een experiment van Fatemi et al., waarbij gedurende 21 dagen van peritoneale injecties de hoeveelheid RELN mRNA en reeline in de prefrontale cortex van ratten werd gemeten, bleek anderzijds geen verhoogde reeline-expressie als gevolg van valproïnezuur.^[78] De resultaten van het betreffende experiment waren als volgt:

Reeline-expressie	Clozapine	Fluoxetine	Haloperidol	Lithium	Olanzapine	Valproïnezuur
proteïne	↓	↔	↓	↓	↑	↔
mRNA	↑	↑	↓	↑	↑	↓

In een nieuwe studie van Fatemi et al. werd behalve de corticale expressie van reeline ook die van VLDLR, DAB1, GSK3beta, GAD65 en GAD67 gemeten.^[79]

Literatuur[bewerken | brontekst bewerken]

Fatemi, S. Hossein (2008). Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease. Springer, Berlin, 444 pages. ISBN 978-0-387-76760-4.
Förster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM (februari 2006). Recent progress in understanding the role of Reelin in radial neuronal migration, with specific emphasis on the dentate gyrus. Eur. J. Neurosci. 23 (4): 901–9. PMID 16519655. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2006.04612.x.

Externe links[bewerken | brontekst bewerken]

Figuren en afbeeldingen[bewerken | brontekst bewerken]

Expressie van het reelinegen bij muizen. St. Jude Children’s Research Hospital. Geraadpleegd op 23 augustus 2008.
Schematische weergave van de signalen via de receptoren apoER2 en VLDL. Geraadpleegd op 7 mei 2024. – Een afbeelding van Beffert U, Stolt PC, Herz J (maart 2004). Functions of lipoprotein receptors in neurons. J. Lipid Res. 45 (3): 403–9. PMID 14657206. DOI: 10.1194/jlr.R300017-JLR200.
Voorgesteld mechanisme dat de afscheiding van reelin bij muizen reguleert. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. – A figure from Dong E, Agis-Balboa RC, Simonini MV, Grayson DR, Costa E, Guidotti A (augustus 2005). Reelin and glutamic acid decarboxylase67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (35): 12578–83. PMID 16113080. DOI: 10.1073/pnas.0505394102.
Corticogenesis bij muizen. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. "Pictorial rendition of the difference that the lack of reelin brings to the cortical structure" – A figure from Magdaleno SM, Curran T (december 2001). Brain development: integrins and the Reelin pathway. Curr. Biol. 11 (24): R1032–5. PMID 11747842. DOI: 10.1016/S0960-9822(01)00618-2.
Effecten van natuurlijke en kunstmatige RELN-mutaties op het voorspelde eiwit.. Nature Genetics. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. Een afbeelding van Hong SE, Shugart YY, Huang DT, et al. (september 2000). Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat. Genet. 26 (1): 93–6. PMID 10973257. DOI: 10.1038/79246.
MRI-analyse. Nature Genetics. Geraadpleegd op 23 augustus 2008. – Een afbeelding van Hong et al.

Bronnen, noten en/of referenties

Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Reelin op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.

Referenties

↑ (en) Fatemi, S. H. (2005-03). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1476-5578. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.
↑ ^a ^b Causeret, Frédéric, Moreau, Matthieu X., Pierani, Alessandra, Blanquie, Oriane (28 mei 2021). The multiple facets of Cajal-Retzius neurons. Development 148 (11). ISSN:0950-1991. DOI:10.1242/dev.199409.
↑ ^a ^b Quattrocchi, Carlo C., Wannenes, Francesca, Persico, Antonio M., Ciafré, Silvia Anna, D'Arcangelo, Gabriella (4 januari 2002). Reelin is a serine protease of the extracellular matrix. The Journal of Biological Chemistry 277 (1): 303–309. ISSN:0021-9258. PMID: 11689558. DOI:10.1074/jbc.M106996200.
↑ ^a ^b ^c ^d (en) Jossin, Yves (2020-06). Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules 10 (6): 964. ISSN:2218-273X. DOI:10.3390/biom10060964.
↑ ^a ^b Niu, Sanyong, Renfro, Amy, Quattrocchi, Carlo C., Sheldon, Michael, D'Arcangelo, Gabriella (2004-01). Reelin Promotes Hippocampal Dendrite Development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 Pathway. Neuron 41 (1): 71–84. ISSN:0896-6273. DOI:10.1016/s0896-6273(03)00819-5.
↑ ^a ^b (en) Niu, Sanyong, Yabut, Odessa, D'Arcangelo, Gabriella (8 oktober 2008). The Reelin Signaling Pathway Promotes Dendritic Spine Development in Hippocampal Neurons. Journal of Neuroscience 28 (41): 10339–10348. ISSN:0270-6474. PMID: 18842893. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008.
↑ Tissue expression of RELN - Summary - The Human Protein Atlas. www.proteinatlas.org. Geraadpleegd op 22 december 2023.
↑ Falconer, D. S. (1951-01). Two new mutants, ‘trembler’ and ‘reeler’, with neurological actions in the house mouse (Mus musculus L.). Journal of Genetics 50 (2): 192–205. ISSN:0022-1333. DOI:10.1007/bf02996215.
↑ Caviness, V. S. (15 december 1976). Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse. The Journal of Comparative Neurology 170 (4): 435–447. ISSN:0021-9967. PMID: 1002868. DOI:10.1002/cne.901700404.
↑ TUETING, P, DOUEIRI, M, GUIDOTTI, A, DAVIS, J, COSTA, E (2006). Reelin down-regulation in mice and psychosis endophenotypes. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 30 (8): 1065–1077. ISSN:0149-7634. DOI:10.1016/j.neubiorev.2006.04.001.
↑ (en) D'Arcangelo, Gabriella (5 januari 2014). Reelin in the Years: Controlling Neuronal Migration and Maturation in the Mammalian Brain. Advances in Neuroscience 2014: e597395. ISSN:2356-6787. DOI:10.1155/2014/597395.
↑ Yasui N, Nogi T, Kitao T, Nakano Y, Hattori M, Takagi J (juni 2007). Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (24): 9988–93. PMID 17548821. PMC 1891246. DOI: 10.1073/pnas.0700438104.
↑ RELN reelin [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. www.ncbi.nlm.nih.gov. Geraadpleegd op 6 mei 2024.
↑ Nogi, Terukazu, Yasui, Norihisa, Hattori, Mitsuharu, Iwasaki, Kenji, Takagi, Junichi (9 augustus 2006). Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. The EMBO Journal 25 (15): 3675–3683. ISSN:0261-4189. PMID: 16858396. PMC: PMC1538547. DOI:10.1038/sj.emboj.7601240.
↑ DeSilva, U., D'Arcangelo, G., Braden, V. V., Chen, J., Miao, G. G. (1997-02). The human reelin gene: isolation, sequencing, and mapping on chromosome 7. Genome Research 7 (2): 157–164. ISSN:1088-9051. PMID: 9049633. DOI:10.1101/gr.7.2.157.
↑ (en) http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0005167
↑ Pollard, Katherine S., Salama, Sofie R., Lambert, Nelle, Lambot, Marie-Alexandra, Coppens, Sandra (14 september 2006). An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature 443 (7108): 167–172. ISSN:1476-4687. PMID: 16915236. DOI:10.1038/nature05113.
↑ Lacor, Pascale N., Grayson, Dennis R., Auta, James, Sugaya, Ikuko, Costa, Erminio (28 maart 2000). Reelin secretion from glutamatergic neurons in culture is independent from neurotransmitter regulation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (7): 3556–3561. ISSN:0027-8424. PMID: 10725375
↑ Meyer, G., Goffinet, A. M. (20 juli 1998). Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex. The Journal of Comparative Neurology 397 (1): 29–40. ISSN:0021-9967. PMID: 9671277
↑ (en) Costagli, Arianna, Kapsimali, Marika, Wilson, Stephen W., Mione, Marina (12 augustus 2002). Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system. Journal of Comparative Neurology 450 (1): 73–93. ISSN:0021-9967. DOI:10.1002/cne.10292.
↑ Pérez-García, C. G., González-Delgado, F. J., Suárez-Solá, M. L., Castro-Fuentes, R., Martín-Trujillo, J. M. (2001-01). Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium. Journal of Chemical Neuroanatomy 21 (1): 41–51. ISSN:0891-0618. PMID: 11173219. DOI:10.1016/s0891-0618(00)00104-6.
↑ Pesold, C., Impagnatiello, F., Pisu, M. G., Uzunov, D. P., Costa, E. (17 maart 1998). Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (6): 3221–3226. ISSN:0027-8424. PMID: 9501244. DOI:10.1073/pnas.95.6.3221.
↑ Alexander, Anna, Herz, Joachim, Calvier, Laurent (2023-06). Reelin through the years: From brain development to inflammation. Cell Reports 42 (6): 112669. ISSN:2211-1247. DOI:10.1016/j.celrep.2023.112669.
↑ Maurin, Jean-Christophe, Couble, Marie-Lise, Didier-Bazes, Marianne, Brisson, Christine, Magloire, Henry (1 augustus 2004). Expression and localization of reelin in human odontoblasts. Matrix Biology 23 (5): 277–285. ISSN:0945-053X. DOI:10.1016/j.matbio.2004.06.005.
↑ (en) Weaver, Ian C. G., Meaney, Michael J., Szyf, Moshe (28 februari 2006). Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (9): 3480–3485. ISSN:0027-8424. PMID: 16484373. PMC: PMC1413873. DOI:10.1073/pnas.0507526103.
↑ (en) Smit-Rigter, Laura A., Champagne, Danielle L., Hooft, Johannes A. van (9 april 2009). Lifelong Impact of Variations in Maternal Care on Dendritic Structure and Function of Cortical Layer 2/3 Pyramidal Neurons in Rat Offspring. PLOS ONE 4 (4): e5167. ISSN:1932-6203. PMID: 19357777. PMC: PMC2663818. DOI:10.1371/journal.pone.0005167.
↑ Miller, Courtney A., Sweatt, J. David (15 maart 2007). Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron 53 (6): 857–869. ISSN:0896-6273. PMID: 17359920. DOI:10.1016/j.neuron.2007.02.022.
↑ Lennington, Jessica B., Yang, Zhengang, Conover, Joanne C. (13 november 2003). Neural stem cells and the regulation of adult neurogenesis. Reproductive Biology and Endocrinology 1 (1): 99. ISSN:1477-7827. DOI:10.1186/1477-7827-1-99.
↑ Fatemi, S H (7 december 2004). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1359-4184. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.
↑ Howell, B. W., Gertler, F. B., Cooper, J. A. (2 januari 1997). Mouse disabled (mDab1): a Src binding protein implicated in neuronal development. The EMBO journal 16 (1): 121–132. ISSN:0261-4189. PMID: 9009273. PMC: 1169619. DOI:10.1093/emboj/16.1.121.
↑ Utsunomiya-Tate, N., Kubo, K., Tate, S., Kainosho, M., Katayama, E. (15 augustus 2000). Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (17): 9729–9734. ISSN:0027-8424. PMID: 10920200. DOI:10.1073/pnas.160272497.
↑ Kubo, Ken-ichiro, Mikoshiba, Katsuhiko, Nakajima, Kazunori (2002-08). Secreted Reelin molecules form homodimers. Neuroscience Research 43 (4): 381–388. ISSN:0168-0102. PMID: 12135781. DOI:10.1016/s0168-0102(02)00068-8.
↑ Jossin, Yves, Ignatova, Nina, Hiesberger, Thomas, Herz, Joachim, Lambert de Rouvroit, Catherine (14 januari 2004). The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 24 (2): 514–521. ISSN:1529-2401. PMID: 14724251. PMC: 6730001. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004.
↑ (en) R&D systems, Biotechne, Reelin: Products. Geraadpleegd op 21 november 2023.
↑ (en) Jossin, Yves, Gui, Lanrun, Goffinet, André M. (18 april 2007). Processing of Reelin by Embryonic Neurons Is Important for Function in Tissue But Not in Dissociated Cultured Neurons. Journal of Neuroscience 27 (16): 4243–4252. ISSN:0270-6474. PMID: 17442808. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007.
↑ Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. III. Neuronale migratiestoornissen van de grote hersenen | NTvG. www.ntvg.nl (11 maart 2001). Geraadpleegd op 30 november 2023.
↑ ^a ^b Bar, I., Goffinet, A. M. (2000). Evolution of cortical lamination: the reelin/Dab1 pathway. Novartis Foundation Symposium 228: 114–125; discussion 125–128. ISSN:1528-2511. PMID: 10929319. DOI:10.1002/0470846631.ch9.
↑ (en) Morante-Oria, Javier, Carleton, Alan, Ortino, Barbara, Kremer, Eric J., Fairén, Alfonso (14 oktober 2003). Subpallial origin of a population of projecting pioneer neurons during corticogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences 100 (21): 12468–12473. ISSN:0027-8424. PMID: 14523241. PMC: PMC218781. DOI:10.1073/pnas.1633692100.
↑ Hack, Iris, Bancila, Mircea, Loulier, Karine, Carroll, Patrick, Cremer, Harold (2002-10). Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis. Nature Neuroscience 5 (10): 939–945. ISSN:1097-6256. PMID: 12244323. DOI:10.1038/nn923.
↑ ^a ^b D'Arcangelo, Gabriella (18 augustus 2005). Apoer2: a reelin receptor to remember. Neuron 47 (4): 471–473. ISSN:0896-6273. PMID: 16102527. DOI:10.1016/j.neuron.2005.08.001.
↑ Frotscher, Michael, Haas, Carola A., Förster, Eckart (2003-06). Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold. Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991) 13 (6): 634–640. ISSN:1047-3211. PMID: 12764039. DOI:10.1093/cercor/13.6.634.
↑ Andrade, Nuno, Komnenovic, Vukoslav, Blake, Sophia M., Jossin, Yves, Howell, Brian (15 mei 2007). ApoER2/VLDL receptor and Dab1 in the rostral migratory stream function in postnatal neuronal migration independently of Reelin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8508–8513. ISSN:0027-8424. PMID: 17494763. PMC: 1895980. DOI:10.1073/pnas.0611391104.
↑ Blake, Sophia M., Strasser, Vera, Andrade, Nuno, Duit, Sarah, Hofbauer, Reinhold (19 november 2008). Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration. The EMBO journal 27 (22): 3069–3080. ISSN:1460-2075. PMID: 18946489. PMC: 2585172. DOI:10.1038/emboj.2008.223.
↑ Hartfuss, Eva, Förster, Eckart, Bock, Hans H., Hack, Michael A., Leprince, Pierre (2003-10). Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation. Development (Cambridge, England) 130 (19): 4597–4609. ISSN:0950-1991. PMID: 12925587. DOI:10.1242/dev.00654.
↑ Del Río, J. A., Heimrich, B., Borrell, V., Förster, E., Drakew, A. (2 januari 1997). A role for Cajal-Retzius cells and reelin in the development of hippocampal connections. Nature 385 (6611): 70–74. ISSN:0028-0836. PMID: 8985248. DOI:10.1038/385070a0.
↑ Bar, I., Lambert de Rouvroit, C., Goffinet, A. M. (2000-12). The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway. Trends in Neurosciences 23 (12): 633–638. ISSN:0166-2236. PMID: 11137154. DOI:10.1016/s0166-2236(00)01675-1.
↑ Franchini, Lucía Florencia (2021). Genetic Mechanisms Underlying Cortical Evolution in Mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology 9. ISSN:2296-634X. DOI:10.3389/fcell.2021.591017/full#b213.
↑ Molnár, Zoltán, Métin, Christine, Stoykova, Anastassia, Tarabykin, Victor, Price, David J. (2006-02). Comparative aspects of cerebral cortical development. The European Journal of Neuroscience 23 (4): 921–934. ISSN:0953-816X. PMID: 16519657. PMC: 1931431. DOI:10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x.
↑ (en) Nomura, Tadashi, Takahashi, Masanori, Hara, Yoshinobu, Osumi, Noriko (16 januari 2008). Patterns of Neurogenesis and Amplitude of Reelin Expression Are Essential for Making a Mammalian-Type Cortex. PLOS ONE 3 (1): e1454. ISSN:1932-6203. PMID: 18197264. PMC: PMC2175532. DOI:10.1371/journal.pone.0001454.
↑ (en) Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R (2007). "Localizing Recent Adaptive Evolution in the Human Genome". PLoS Genetics 3 (6): e90. doi:10.1371/journal.pgen.0030090. PMID 17542651.
↑ (en) Wade N (2007-06-26). "Humans Have Spread Globally, and Evolved Locally". Science. New York Times. http://www.nytimes.com/2007/06/26/science/26human.html?pagewanted=1. Retrieved 2008-08-23.
↑ ^a ^b (en) Hong, Susan E., Shugart, Yin Yao, Huang, David T., Shahwan, Saad Al, Grant, P. Ellen (2000-09). Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nature Genetics 26 (1): 93–96. ISSN:1546-1718. DOI:10.1038/79246.
↑ (en) Chang, Bernard S., Duzcan, Fusun, Kim, Seonhee, Cinbis, Mine, Aggarwal, Abha (5 januari 2007). The role of RELN in lissencephaly and neuropsychiatric disease. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 144B (1): 58–63. ISSN:1552-4841. DOI:10.1002/ajmg.b.30392.
↑ (en) Shifman, Sagiv, Johannesson, Martina, Bronstein, Michal, Chen, Sam X., Collier, David A. (15 februari 2008). Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women. PLOS Genetics 4 (2): e28. ISSN:1553-7404. PMID: 18282107. PMC: PMC2242812. DOI:10.1371/journal.pgen.0040028.
↑ Pardo, Carlos A., Eberhart, Charles G. (2007-10). The neurobiology of autism. Brain Pathology (Zurich, Switzerland) 17 (4): 434–447. ISSN:1015-6305. PMID: 17919129. PMC: 8095519. DOI:10.1111/j.1750-3639.2007.00102.x.
↑ (en) Schrauwen I, Ealy M, Huentelman MJ, Thys M, Homer N, Vanderstraeten K, Fransen E, Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M, Cremers CW, Dhooge I, Van de Heyning P, Vincent R, Offeciers E, Smith RJ, Van Camp G (februari 2009). "A Genome-wide Analysis Identifies Genetic Variants in the RELN Gene Associated with Otosclerosis". Am. J. Hum. Genet. 84: 328. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.023. PMID 19230858.
↑ Csomor, Péter, Sziklai, István, Karosi, Tamás (2012-02). Controversies in RELN/reelin expression in otosclerosis. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS): affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery 269 (2): 431–440. ISSN:1434-4726. PMID: 21630058. DOI:10.1007/s00405-011-1653-4.
↑ Mowat, Andrew J., Crompton, Michael, Ziff, Joanna L., Aldren, Christopher P., Lavy, Jeremy A. (2018-05). Evidence of distinct RELN and TGFB1 genetic associations in familial and non-familial otosclerosis in a British population. Human Genetics 137 (5): 357–363. ISSN:1432-1203. PMID: 29728750. PMC: 5973954. DOI:10.1007/s00439-018-1889-9.
↑ ^a ^b (en) Markiewicz, Renata, Markiewicz-Gospodarek, Agnieszka, Borowski, Bartosz, Trubalski, Mateusz, Łoza, Bartosz (2023-12). Reelin Signaling and Synaptic Plasticity in Schizophrenia. Brain Sciences 13 (12): 1704. ISSN:2076-3425. DOI:10.3390/brainsci13121704.
↑ (en) Grayson, Dennis R., Jia, Xiaomei, Chen, Ying, Sharma, Rajiv P., Mitchell, Colin P. (28 juni 2005). Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences 102 (26): 9341–9346. ISSN:0027-8424. PMID: 15961543. PMC: PMC1166626. DOI:10.1073/pnas.0503736102.
↑ (en) Pollin W, Cardon PV, Kety SS (januari 1961). "Effects of amino acid feedings in schizophrenic patients treated with iproniazid". Science (journal) 133: 104–5. doi:10.1126/science.133.3446.104. PMID 13736870.
↑ (en) Brune GG, Himwich HE (mei 1962). "Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenic patients". J. Nerv. Ment. Dis. 134: 447–50. doi:10.1097/00005053-196205000-00007. PMID 13873983.
↑ (en) Park L, Baldessarini RJ, Kety SS (april 1965). "Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors". Arch. Gen. Psychiatry 12: 346–51. PMID 14258360.
↑ (en) Antun FT, Burnett GB, Cooper AJ, Daly RJ, Smythies JR, Zealley AK (juni 1971). "The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia". J Psychiatr Res 8 (2): 63–71. doi:10.1016/0022-3956(71)90009-4. PMID 4932991.
↑ Tremolizzo, Lucio, Doueiri, Mohemed-Salim, Dong, Erbo, Grayson, Dennis R., Davis, John (1 maart 2005). Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biological Psychiatry 57 (5): 500–509. ISSN:0006-3223. PMID: 15737665. DOI:10.1016/j.biopsych.2004.11.046.
↑ Chen, Y. (1 juli 2002). On the epigenetic regulation of the human reelin promoter. Nucleic Acids Research 30 (13): 2930–2939. PMID: 12087179. PMC: PMC117056. DOI:10.1093/nar/gkf401.
↑ (en) Mitchell, Colin P., Chen, Ying, Kundakovic, Marija, Costa, Erminio, Grayson, Dennis R. (2005-04). Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro. Journal of Neurochemistry 93 (2): 483–492. ISSN:0022-3042. DOI:10.1111/j.1471-4159.2005.03040.x.
↑ Leifeld, Jennifer, Förster, Eckart, Reiss, Gebhard, Hamad, Mohammad I. K. (2022). Considering the Role of Extracellular Matrix Molecules, in Particular Reelin, in Granule Cell Dispersion Related to Temporal Lobe Epilepsy. Frontiers in Cell and Developmental Biology 10. ISSN:2296-634X. DOI:10.3389/fcell.2022.917575/full.
↑ Haas, Carola A., Dudeck, Oliver, Kirsch, Matthias, Huszka, Csaba, Kann, Gunda (15 juli 2002). Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 22 (14): 5797–5802. ISSN:1529-2401. PMID: 12122039. PMC: 6757930. DOI:10.1523/JNEUROSCI.22-14-05797.2002.
↑ (en) Heinrich, Christophe, Nitta, Naoki, Flubacher, Armin, Müller, Martin, Fahrner, Alexander (26 april 2006). Reelin Deficiency and Displacement of Mature Neurons, But Not Neurogenesis, Underlie the Formation of Granule Cell Dispersion in the Epileptic Hippocampus. Journal of Neuroscience 26 (17): 4701–4713. ISSN:0270-6474. PMID: 16641251. DOI:10.1523/JNEUROSCI.5516-05.2006.
↑ Kobow, Katja, Jeske, Ina, Hildebrandt, Michelle, Hauke, Jan, Hahnen, Eric (2009-04). Increased reelin promoter methylation is associated with granule cell dispersion in human temporal lobe epilepsy. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 68 (4): 356–364. ISSN:0022-3069. PMID: 19287316. DOI:10.1097/NEN.0b013e31819ba737.
↑ Stein, T., Cosimo, E., Smith, P., Simon, R., Price, K. (13 mei 2008). Reelin expression in breast tumours is associated with increased survival and is controlled by promoter methylation. Breast Cancer Research 10 (2): P25. ISSN:1465-542X. PMC: PMC3300728. DOI:10.1186/bcr1909.
↑ Lebedeva, Katherina A., Allen, Josh, Kulhawy, Erin Y., Caruncho, Hector J., Kalynchuk, Lisa E. (1 oktober 2020). Cyclical administration of corticosterone results in aggravation of depression-like behaviors and accompanying downregulations in reelin in an animal model of chronic stress relevant to human recurrent depression. Physiology & Behavior 224: 113070. ISSN:0031-9384. DOI:10.1016/j.physbeh.2020.113070.
↑ Botella-López, Arancha, Burgaya, Ferran, Gavín, Rosalina, García-Ayllón, M. Salud, Gómez-Tortosa, Estrella (4 april 2006). Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (14): 5573–5578. ISSN:0027-8424. PMID: 16567613. PMC: 1414634. DOI:10.1073/pnas.0601279103.
↑ Baloyannis, Stavros J. (2005-07). Morphological and morphometric alterations of Cajal-Retzius cells in early cases of Alzheimer's disease: a Golgi and electron microscope study. The International Journal of Neuroscience 115 (7): 965–980. ISSN:0020-7454. PMID: 16051543. DOI:10.1080/00207450590901396.
↑ Baloyannis, Stavros J., Costa, Vassiliki, Mauroudis, Ioannis, Psaroulis, Demetrios, Manolides, Spyros L. (2007-04). Dendritic and spinal pathology in the acoustic cortex in Alzheimer's disease: morphological and morphometric estimation by Golgi technique and electron microscopy. Acta Oto-Laryngologica 127 (4): 351–354. ISSN:0001-6489. PMID: 17453452. DOI:10.1080/00016480601126986.
↑ ^a ^b Kobro-Flatmoen, Asgeir, Intraneuronal binding of amyloid beta with reelin - implications for the onset of Alzheimer’s disease. dx.doi.org (2 november 2023). Geraadpleegd op 4 mei 2024.
↑ (en) Fatemi, S. Hossein (2008). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Springer, New York, NY. ISBN 978-0-387-76760-4.
↑ Fatemi, S. Hossein, Reutiman, Teri J., Folsom, Timothy D. (2009-06). Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats. Schizophrenia Research 111 (1-3): 138–152. ISSN:1573-2509. PMID: 19359144. DOI:10.1016/j.schres.2009.03.002.

Categorie:Proteïne
Categorie:Fysiologie
Categorie:Signaaloverdracht in cellen
Categorie:Hersenen

[1] (en) Fatemi, S. H. (2005-03). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1476-5578. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.

[:4-2] Causeret, Frédéric, Moreau, Matthieu X., Pierani, Alessandra, Blanquie, Oriane (28 mei 2021). The multiple facets of Cajal-Retzius neurons. Development 148 (11). ISSN:0950-1991. DOI:10.1242/dev.199409.

[:2-3] Quattrocchi, Carlo C., Wannenes, Francesca, Persico, Antonio M., Ciafré, Silvia Anna, D'Arcangelo, Gabriella (4 januari 2002). Reelin is a serine protease of the extracellular matrix. The Journal of Biological Chemistry 277 (1): 303–309. ISSN:0021-9258. PMID: 11689558. DOI:10.1074/jbc.M106996200.

[:0-4] (en) Jossin, Yves (2020-06). Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules 10 (6): 964. ISSN:2218-273X. DOI:10.3390/biom10060964.

[Niu_S_2004-5] Niu, Sanyong, Renfro, Amy, Quattrocchi, Carlo C., Sheldon, Michael, D'Arcangelo, Gabriella (2004-01). Reelin Promotes Hippocampal Dendrite Development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 Pathway. Neuron 41 (1): 71–84. ISSN:0896-6273. DOI:10.1016/s0896-6273(03)00819-5.

[:3-6] (en) Niu, Sanyong, Yabut, Odessa, D'Arcangelo, Gabriella (8 oktober 2008). The Reelin Signaling Pathway Promotes Dendritic Spine Development in Hippocampal Neurons. Journal of Neuroscience 28 (41): 10339–10348. ISSN:0270-6474. PMID: 18842893. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008.

[7] Tissue expression of RELN - Summary - The Human Protein Atlas. www.proteinatlas.org. Geraadpleegd op 22 december 2023.

[8] Falconer, D. S. (1951-01). Two new mutants, ‘trembler’ and ‘reeler’, with neurological actions in the house mouse (Mus musculus L.). Journal of Genetics 50 (2): 192–205. ISSN:0022-1333. DOI:10.1007/bf02996215.

[9] Caviness, V. S. (15 december 1976). Patterns of cell and fiber distribution in the neocortex of the reeler mutant mouse. The Journal of Comparative Neurology 170 (4): 435–447. ISSN:0021-9967. PMID: 1002868. DOI:10.1002/cne.901700404.

[10] TUETING, P, DOUEIRI, M, GUIDOTTI, A, DAVIS, J, COSTA, E (2006). Reelin down-regulation in mice and psychosis endophenotypes. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 30 (8): 1065–1077. ISSN:0149-7634. DOI:10.1016/j.neubiorev.2006.04.001.

[11] (en) D'Arcangelo, Gabriella (5 januari 2014). Reelin in the Years: Controlling Neuronal Migration and Maturation in the Mammalian Brain. Advances in Neuroscience 2014: e597395. ISSN:2356-6787. DOI:10.1155/2014/597395.

[pmid17548821-12] Yasui N, Nogi T, Kitao T, Nakano Y, Hattori M, Takagi J (juni 2007). Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (24): 9988–93. PMID 17548821. PMC 1891246. DOI: 10.1073/pnas.0700438104.

[13] RELN reelin [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. www.ncbi.nlm.nih.gov. Geraadpleegd op 6 mei 2024.

[reelinstructure2006japan-14] Nogi, Terukazu, Yasui, Norihisa, Hattori, Mitsuharu, Iwasaki, Kenji, Takagi, Junichi (9 augustus 2006). Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. The EMBO Journal 25 (15): 3675–3683. ISSN:0261-4189. PMID: 16858396. PMC: PMC1538547. DOI:10.1038/sj.emboj.7601240.

[15] DeSilva, U., D'Arcangelo, G., Braden, V. V., Chen, J., Miao, G. G. (1997-02). The human reelin gene: isolation, sequencing, and mapping on chromosome 7. Genome Research 7 (2): 157–164. ISSN:1088-9051. PMID: 9049633. DOI:10.1101/gr.7.2.157.

[16] (en) http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0005167

[17] Pollard, Katherine S., Salama, Sofie R., Lambert, Nelle, Lambot, Marie-Alexandra, Coppens, Sandra (14 september 2006). An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature 443 (7108): 167–172. ISSN:1476-4687. PMID: 16915236. DOI:10.1038/nature05113.

[18] Lacor, Pascale N., Grayson, Dennis R., Auta, James, Sugaya, Ikuko, Costa, Erminio (28 maart 2000). Reelin secretion from glutamatergic neurons in culture is independent from neurotransmitter regulation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (7): 3556–3561. ISSN:0027-8424. PMID: 10725375

[MEYER1998-19] Meyer, G., Goffinet, A. M. (20 juli 1998). Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex. The Journal of Comparative Neurology 397 (1): 29–40. ISSN:0021-9967. PMID: 9671277

[20] (en) Costagli, Arianna, Kapsimali, Marika, Wilson, Stephen W., Mione, Marina (12 augustus 2002). Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system. Journal of Comparative Neurology 450 (1): 73–93. ISSN:0021-9967. DOI:10.1002/cne.10292.

[21] Pérez-García, C. G., González-Delgado, F. J., Suárez-Solá, M. L., Castro-Fuentes, R., Martín-Trujillo, J. M. (2001-01). Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium. Journal of Chemical Neuroanatomy 21 (1): 41–51. ISSN:0891-0618. PMID: 11173219. DOI:10.1016/s0891-0618(00)00104-6.

[22] Pesold, C., Impagnatiello, F., Pisu, M. G., Uzunov, D. P., Costa, E. (17 maart 1998). Reelin is preferentially expressed in neurons synthesizing gamma-aminobutyric acid in cortex and hippocampus of adult rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (6): 3221–3226. ISSN:0027-8424. PMID: 9501244. DOI:10.1073/pnas.95.6.3221.

[23] Alexander, Anna, Herz, Joachim, Calvier, Laurent (2023-06). Reelin through the years: From brain development to inflammation. Cell Reports 42 (6): 112669. ISSN:2211-1247. DOI:10.1016/j.celrep.2023.112669.

[24] Maurin, Jean-Christophe, Couble, Marie-Lise, Didier-Bazes, Marianne, Brisson, Christine, Magloire, Henry (1 augustus 2004). Expression and localization of reelin in human odontoblasts. Matrix Biology 23 (5): 277–285. ISSN:0945-053X. DOI:10.1016/j.matbio.2004.06.005.

[25] (en) Weaver, Ian C. G., Meaney, Michael J., Szyf, Moshe (28 februari 2006). Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (9): 3480–3485. ISSN:0027-8424. PMID: 16484373. PMC: PMC1413873. DOI:10.1073/pnas.0507526103.

[26] (en) Smit-Rigter, Laura A., Champagne, Danielle L., Hooft, Johannes A. van (9 april 2009). Lifelong Impact of Variations in Maternal Care on Dendritic Structure and Function of Cortical Layer 2/3 Pyramidal Neurons in Rat Offspring. PLOS ONE 4 (4): e5167. ISSN:1932-6203. PMID: 19357777. PMC: PMC2663818. DOI:10.1371/journal.pone.0005167.

[27] Miller, Courtney A., Sweatt, J. David (15 maart 2007). Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron 53 (6): 857–869. ISSN:0896-6273. PMID: 17359920. DOI:10.1016/j.neuron.2007.02.022.

[28] Lennington, Jessica B., Yang, Zhengang, Conover, Joanne C. (13 november 2003). Neural stem cells and the regulation of adult neurogenesis. Reproductive Biology and Endocrinology 1 (1): 99. ISSN:1477-7827. DOI:10.1186/1477-7827-1-99.

[:1-29] Fatemi, S H (7 december 2004). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry 10 (3): 251–257. ISSN:1359-4184. DOI:10.1038/sj.mp.4001613.

[30] Howell, B. W., Gertler, F. B., Cooper, J. A. (2 januari 1997). Mouse disabled (mDab1): a Src binding protein implicated in neuronal development. The EMBO journal 16 (1): 121–132. ISSN:0261-4189. PMID: 9009273. PMC: 1169619. DOI:10.1093/emboj/16.1.121.

[31] Utsunomiya-Tate, N., Kubo, K., Tate, S., Kainosho, M., Katayama, E. (15 augustus 2000). Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (17): 9729–9734. ISSN:0027-8424. PMID: 10920200. DOI:10.1073/pnas.160272497.

[32] Kubo, Ken-ichiro, Mikoshiba, Katsuhiko, Nakajima, Kazunori (2002-08). Secreted Reelin molecules form homodimers. Neuroscience Research 43 (4): 381–388. ISSN:0168-0102. PMID: 12135781. DOI:10.1016/s0168-0102(02)00068-8.

[33] Jossin, Yves, Ignatova, Nina, Hiesberger, Thomas, Herz, Joachim, Lambert de Rouvroit, Catherine (14 januari 2004). The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing in vivo, is critical to its function during cortical plate development. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 24 (2): 514–521. ISSN:1529-2401. PMID: 14724251. PMC: 6730001. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004.

[34] (en) R&D systems, Biotechne, Reelin: Products. Geraadpleegd op 21 november 2023.

[35] (en) Jossin, Yves, Gui, Lanrun, Goffinet, André M. (18 april 2007). Processing of Reelin by Embryonic Neurons Is Important for Function in Tissue But Not in Dissociated Cultured Neurons. Journal of Neuroscience 27 (16): 4243–4252. ISSN:0270-6474. PMID: 17442808. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007.

[36] Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. III. Neuronale migratiestoornissen van de grote hersenen | NTvG. www.ntvg.nl (11 maart 2001). Geraadpleegd op 30 november 2023.

[:21-37] Bar, I., Goffinet, A. M. (2000). Evolution of cortical lamination: the reelin/Dab1 pathway. Novartis Foundation Symposium 228: 114–125; discussion 125–128. ISSN:1528-2511. PMID: 10929319. DOI:10.1002/0470846631.ch9.

[38] (en) Morante-Oria, Javier, Carleton, Alan, Ortino, Barbara, Kremer, Eric J., Fairén, Alfonso (14 oktober 2003). Subpallial origin of a population of projecting pioneer neurons during corticogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences 100 (21): 12468–12473. ISSN:0027-8424. PMID: 14523241. PMC: PMC218781. DOI:10.1073/pnas.1633692100.

[Hack_I_2002-39] Hack, Iris, Bancila, Mircea, Loulier, Karine, Carroll, Patrick, Cremer, Harold (2002-10). Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis. Nature Neuroscience 5 (10): 939–945. ISSN:1097-6256. PMID: 12244323. DOI:10.1038/nn923.

[D'Arcangelo_G_2005-40] D'Arcangelo, Gabriella (18 augustus 2005). Apoer2: a reelin receptor to remember. Neuron 47 (4): 471–473. ISSN:0896-6273. PMID: 16102527. DOI:10.1016/j.neuron.2005.08.001.

[41] Frotscher, Michael, Haas, Carola A., Förster, Eckart (2003-06). Reelin controls granule cell migration in the dentate gyrus by acting on the radial glial scaffold. Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991) 13 (6): 634–640. ISSN:1047-3211. PMID: 12764039. DOI:10.1093/cercor/13.6.634.

[42] Andrade, Nuno, Komnenovic, Vukoslav, Blake, Sophia M., Jossin, Yves, Howell, Brian (15 mei 2007). ApoER2/VLDL receptor and Dab1 in the rostral migratory stream function in postnatal neuronal migration independently of Reelin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8508–8513. ISSN:0027-8424. PMID: 17494763. PMC: 1895980. DOI:10.1073/pnas.0611391104.

[43] Blake, Sophia M., Strasser, Vera, Andrade, Nuno, Duit, Sarah, Hofbauer, Reinhold (19 november 2008). Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration. The EMBO journal 27 (22): 3069–3080. ISSN:1460-2075. PMID: 18946489. PMC: 2585172. DOI:10.1038/emboj.2008.223.

[Hartfuss_E_2003-44] Hartfuss, Eva, Förster, Eckart, Bock, Hans H., Hack, Michael A., Leprince, Pierre (2003-10). Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation. Development (Cambridge, England) 130 (19): 4597–4609. ISSN:0950-1991. PMID: 12925587. DOI:10.1242/dev.00654.

[45] Del Río, J. A., Heimrich, B., Borrell, V., Förster, E., Drakew, A. (2 januari 1997). A role for Cajal-Retzius cells and reelin in the development of hippocampal connections. Nature 385 (6611): 70–74. ISSN:0028-0836. PMID: 8985248. DOI:10.1038/385070a0.

[46] Bar, I., Lambert de Rouvroit, C., Goffinet, A. M. (2000-12). The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway. Trends in Neurosciences 23 (12): 633–638. ISSN:0166-2236. PMID: 11137154. DOI:10.1016/s0166-2236(00)01675-1.

[47] Franchini, Lucía Florencia (2021). Genetic Mechanisms Underlying Cortical Evolution in Mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology 9. ISSN:2296-634X. DOI:10.3389/fcell.2021.591017/full#b213.

[48] Molnár, Zoltán, Métin, Christine, Stoykova, Anastassia, Tarabykin, Victor, Price, David J. (2006-02). Comparative aspects of cerebral cortical development. The European Journal of Neuroscience 23 (4): 921–934. ISSN:0953-816X. PMID: 16519657. PMC: 1931431. DOI:10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x.

[49] (en) Nomura, Tadashi, Takahashi, Masanori, Hara, Yoshinobu, Osumi, Noriko (16 januari 2008). Patterns of Neurogenesis and Amplitude of Reelin Expression Are Essential for Making a Mammalian-Type Cortex. PLOS ONE 3 (1): e1454. ISSN:1932-6203. PMID: 18197264. PMC: PMC2175532. DOI:10.1371/journal.pone.0001454.

[50] (en) Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R (2007). "Localizing Recent Adaptive Evolution in the Human Genome". PLoS Genetics 3 (6): e90. doi:10.1371/journal.pgen.0030090. PMID 17542651.

[51] (en) Wade N (2007-06-26). "Humans Have Spread Globally, and Evolved Locally". Science. New York Times. http://www.nytimes.com/2007/06/26/science/26human.html?pagewanted=1. Retrieved 2008-08-23.

[:22-52] (en) Hong, Susan E., Shugart, Yin Yao, Huang, David T., Shahwan, Saad Al, Grant, P. Ellen (2000-09). Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nature Genetics 26 (1): 93–96. ISSN:1546-1718. DOI:10.1038/79246.

[:32-53] (en) Chang, Bernard S., Duzcan, Fusun, Kim, Seonhee, Cinbis, Mine, Aggarwal, Abha (5 januari 2007). The role of RELN in lissencephaly and neuropsychiatric disease. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 144B (1): 58–63. ISSN:1552-4841. DOI:10.1002/ajmg.b.30392.

[54] (en) Shifman, Sagiv, Johannesson, Martina, Bronstein, Michal, Chen, Sam X., Collier, David A. (15 februari 2008). Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women. PLOS Genetics 4 (2): e28. ISSN:1553-7404. PMID: 18282107. PMC: PMC2242812. DOI:10.1371/journal.pgen.0040028.

[:42-55] Pardo, Carlos A., Eberhart, Charles G. (2007-10). The neurobiology of autism. Brain Pathology (Zurich, Switzerland) 17 (4): 434–447. ISSN:1015-6305. PMID: 17919129. PMC: 8095519. DOI:10.1111/j.1750-3639.2007.00102.x.

[:23-56] (en) Schrauwen I, Ealy M, Huentelman MJ, Thys M, Homer N, Vanderstraeten K, Fransen E, Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M, Cremers CW, Dhooge I, Van de Heyning P, Vincent R, Offeciers E, Smith RJ, Van Camp G (februari 2009). "A Genome-wide Analysis Identifies Genetic Variants in the RELN Gene Associated with Otosclerosis". Am. J. Hum. Genet. 84: 328. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.023. PMID 19230858.

[57] Csomor, Péter, Sziklai, István, Karosi, Tamás (2012-02). Controversies in RELN/reelin expression in otosclerosis. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS): affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery 269 (2): 431–440. ISSN:1434-4726. PMID: 21630058. DOI:10.1007/s00405-011-1653-4.

[58] Mowat, Andrew J., Crompton, Michael, Ziff, Joanna L., Aldren, Christopher P., Lavy, Jeremy A. (2018-05). Evidence of distinct RELN and TGFB1 genetic associations in familial and non-familial otosclerosis in a British population. Human Genetics 137 (5): 357–363. ISSN:1432-1203. PMID: 29728750. PMC: 5973954. DOI:10.1007/s00439-018-1889-9.

[:12-59] (en) Markiewicz, Renata, Markiewicz-Gospodarek, Agnieszka, Borowski, Bartosz, Trubalski, Mateusz, Łoza, Bartosz (2023-12). Reelin Signaling and Synaptic Plasticity in Schizophrenia. Brain Sciences 13 (12): 1704. ISSN:2076-3425. DOI:10.3390/brainsci13121704.

[60] (en) Grayson, Dennis R., Jia, Xiaomei, Chen, Ying, Sharma, Rajiv P., Mitchell, Colin P. (28 juni 2005). Reelin promoter hypermethylation in schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences 102 (26): 9341–9346. ISSN:0027-8424. PMID: 15961543. PMC: PMC1166626. DOI:10.1073/pnas.0503736102.

[:5-61] (en) Pollin W, Cardon PV, Kety SS (januari 1961). "Effects of amino acid feedings in schizophrenic patients treated with iproniazid". Science (journal) 133: 104–5. doi:10.1126/science.133.3446.104. PMID 13736870.

[:6-62] (en) Brune GG, Himwich HE (mei 1962). "Effects of methionine loading on the behavior of schizophrenic patients". J. Nerv. Ment. Dis. 134: 447–50. doi:10.1097/00005053-196205000-00007. PMID 13873983.

[:7-63] (en) Park L, Baldessarini RJ, Kety SS (april 1965). "Effects of methionine ingestion in chronic schizophrenia patients treated with monoamine oxidase inhibitors". Arch. Gen. Psychiatry 12: 346–51. PMID 14258360.

[:8-64] (en) Antun FT, Burnett GB, Cooper AJ, Daly RJ, Smythies JR, Zealley AK (juni 1971). "The effects of L-methionine (without MAOI) in schizophrenia". J Psychiatr Res 8 (2): 63–71. doi:10.1016/0022-3956(71)90009-4. PMID 4932991.

[:9-65] Tremolizzo, Lucio, Doueiri, Mohemed-Salim, Dong, Erbo, Grayson, Dennis R., Davis, John (1 maart 2005). Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biological Psychiatry 57 (5): 500–509. ISSN:0006-3223. PMID: 15737665. DOI:10.1016/j.biopsych.2004.11.046.

[:10-66] Chen, Y. (1 juli 2002). On the epigenetic regulation of the human reelin promoter. Nucleic Acids Research 30 (13): 2930–2939. PMID: 12087179. PMC: PMC117056. DOI:10.1093/nar/gkf401.

[:11-67] (en) Mitchell, Colin P., Chen, Ying, Kundakovic, Marija, Costa, Erminio, Grayson, Dennis R. (2005-04). Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro. Journal of Neurochemistry 93 (2): 483–492. ISSN:0022-3042. DOI:10.1111/j.1471-4159.2005.03040.x.

[:13-68] Leifeld, Jennifer, Förster, Eckart, Reiss, Gebhard, Hamad, Mohammad I. K. (2022). Considering the Role of Extracellular Matrix Molecules, in Particular Reelin, in Granule Cell Dispersion Related to Temporal Lobe Epilepsy. Frontiers in Cell and Developmental Biology 10. ISSN:2296-634X. DOI:10.3389/fcell.2022.917575/full.

[:14-69] Haas, Carola A., Dudeck, Oliver, Kirsch, Matthias, Huszka, Csaba, Kann, Gunda (15 juli 2002). Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 22 (14): 5797–5802. ISSN:1529-2401. PMID: 12122039. PMC: 6757930. DOI:10.1523/JNEUROSCI.22-14-05797.2002.

[:15-70] (en) Heinrich, Christophe, Nitta, Naoki, Flubacher, Armin, Müller, Martin, Fahrner, Alexander (26 april 2006). Reelin Deficiency and Displacement of Mature Neurons, But Not Neurogenesis, Underlie the Formation of Granule Cell Dispersion in the Epileptic Hippocampus. Journal of Neuroscience 26 (17): 4701–4713. ISSN:0270-6474. PMID: 16641251. DOI:10.1523/JNEUROSCI.5516-05.2006.

[:16-71] Kobow, Katja, Jeske, Ina, Hildebrandt, Michelle, Hauke, Jan, Hahnen, Eric (2009-04). Increased reelin promoter methylation is associated with granule cell dispersion in human temporal lobe epilepsy. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 68 (4): 356–364. ISSN:0022-3069. PMID: 19287316. DOI:10.1097/NEN.0b013e31819ba737.

[72] Stein, T., Cosimo, E., Smith, P., Simon, R., Price, K. (13 mei 2008). Reelin expression in breast tumours is associated with increased survival and is controlled by promoter methylation. Breast Cancer Research 10 (2): P25. ISSN:1465-542X. PMC: PMC3300728. DOI:10.1186/bcr1909.

[:17-73] Lebedeva, Katherina A., Allen, Josh, Kulhawy, Erin Y., Caruncho, Hector J., Kalynchuk, Lisa E. (1 oktober 2020). Cyclical administration of corticosterone results in aggravation of depression-like behaviors and accompanying downregulations in reelin in an animal model of chronic stress relevant to human recurrent depression. Physiology & Behavior 224: 113070. ISSN:0031-9384. DOI:10.1016/j.physbeh.2020.113070.

[:18-74] Botella-López, Arancha, Burgaya, Ferran, Gavín, Rosalina, García-Ayllón, M. Salud, Gómez-Tortosa, Estrella (4 april 2006). Reelin expression and glycosylation patterns are altered in Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (14): 5573–5578. ISSN:0027-8424. PMID: 16567613. PMC: 1414634. DOI:10.1073/pnas.0601279103.

[:19-75] Baloyannis, Stavros J. (2005-07). Morphological and morphometric alterations of Cajal-Retzius cells in early cases of Alzheimer's disease: a Golgi and electron microscope study. The International Journal of Neuroscience 115 (7): 965–980. ISSN:0020-7454. PMID: 16051543. DOI:10.1080/00207450590901396.

[:20-76] Baloyannis, Stavros J., Costa, Vassiliki, Mauroudis, Ioannis, Psaroulis, Demetrios, Manolides, Spyros L. (2007-04). Dendritic and spinal pathology in the acoustic cortex in Alzheimer's disease: morphological and morphometric estimation by Golgi technique and electron microscopy. Acta Oto-Laryngologica 127 (4): 351–354. ISSN:0001-6489. PMID: 17453452. DOI:10.1080/00016480601126986.

[:212-77] Kobro-Flatmoen, Asgeir, Intraneuronal binding of amyloid beta with reelin - implications for the onset of Alzheimer’s disease. dx.doi.org (2 november 2023). Geraadpleegd op 4 mei 2024.

[78] (en) Fatemi, S. Hossein (2008). Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Springer, New York, NY. ISBN 978-0-387-76760-4.

[79] Fatemi, S. Hossein, Reutiman, Teri J., Folsom, Timothy D. (2009-06). Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats. Schizophrenia Research 111 (1-3): 138–152. ISSN:1573-2509. PMID: 19359144. DOI:10.1016/j.schres.2009.03.002.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

[73]

[74]

[75]

[76]

[77]

[78]

[79]